"מחקר פאזה שלישית, רב מרכזי, אקראי, בתווית פתוחה, המשווה בין אטזוליזומאב (נוגדן אנטיPD-L1-) בשילוב כימותרפיה מבוססת אנתראציקלינים/טקסנים כטיפול משלים (Adjuvant), לבין טיפול בכימותרפיה בלבד, במטופלים עם סרטן שד נתיח שלילי לשלושת הסמנים"
יכולת לעקוב אחר הנחיות הפרוטוקול, על פי שיקול דעתו של החוקר
נשים או גברים בגילאי 18 שנים ומעלה בזמן החתימה על טופס ההסכמה מדעת
מצב תפקודי של 0, או 1 על פי הקבוצה המזרחית לשיתוף פעולה באונקולוגיה (ECOG)
סרטן שד לא גרורתי נתיח בשלב 2-3 עם מעורבות בלוטות הלימפה
תיעוד היסטולוגי של TNBC (סטטוס שלילי של HER2, ER, ושל PgR)
סטטוס שלילי ל-HER2 יוגדר על ידי הערכת מעבדה מרכזית באמצעות תבחיני ISH או IHC בהתאם לקריטריונים המפורטים בהנחיות ASCO/CAP, וסטטוס שלילי ל-ER/PgR יוגדר על ידי הערכת מעבדה מרכזית באמצעות תבחין IHC בהתאם לקריטריונים המפורטים בהנחיות ASCO/CAP. הערכת המעבדה המרכזית תתבצע לפני ההקצאה האקראית.
מטופלים עם גידולים פולשניים רב-מוקדיים (יותר מגידול אחד התחום באותו הרביע כמו הגידול הראשוני) או גידולים פולשניים רב-מרכזיים (יותר מגידול אחד ברביעים שונים של אותו השד) מתאימים להשתתפות בהינתן שנלקחה דגימה מכל הנגעים השונים והם אושרו כ-TNBC על ידי מעבדה מרכזית. מטופלים עם גידולים רב-מרכזיים עם רכיבים שאינם TNBC אינם מתאימים להשתתף במחקר זה.
הערכה מאומתת של ה-PD-L1 של הגידול המתועדת באמצעות בדיקת מעבדה מרכזית של דגימת רקמת גידול מייצגת
הסרה מספקת: המטופלים היו חייבים לעבור ניתוח משמר-שד או כריתת שד/כריתת שד שאינה פוגעת בפטמה או בעור.
עבור מטופלים אשר עברו ניתוח משמר-שד, על השוליים של הדגימה שנכרתה להיות נקיים היסטולוגית מגידול פולשני ומקרצינומה מקומית של הצינוריות (DCIS) כפי שנקבע על ידי הפתולוג המקומי. אם הבדיקה הפתולוגית מעידה על גידול בקו הכריתה, ניתן לבצע הליכי ניתוח נוספים על מנת לקבל שוליים נקיים. אם עדיין קיימת נוכחות של גידול בשוליים שנכרתו לאחר הכריתה/הכריתות המחודשת/המחודשות, על המטופל לעבור כריתת שד כוללת על מנת להתאים להשתתפות. מטופלים עם שוליים חיוביים לקרצינומה לובולרית מקומית (LCIS) הינם מתאימים להשתתפות ללא כריתה נוספת.
עבור מטופלים אשר עוברים כריתת שד/כריתת שד שאינה פוגעת בפטמה או בעור, השוליים חייבים להיות נקיים מגידול שיורי מובהק. מומלץ כי מטופלים יהיו בעלי שוליים מיקרוסקופיים שליליים בהתאם לפרוטוקול הפתולוגי המקומי. מטופלים עם שוליים מיקרוסקופיים עמוקים חיוביים הינם מתאימים להשתתפות.
דירוג פתולוגי של גידול-בלוטות-גרורות (ארגון הסרטן הבינלאומי/הוועדה האמריקאית המשותפת לסרטן [UICC/AJCC], מהדורה שמינית): המטופלים היו חייבים לעבור ביופסיה של בלוטת הזקיף (SLNB) ו/או כריתת בלוטות לימפה בבית השחי לשם הערכת הסטטוס הפתולוגי של הבלוטה.
כריתת בלוטות לימפה בבית השחי חייבת להוביל להסרתן של שש בלוטות לפחות.
מטופלים עם SLNB חיובי צריכים לעבור כריתה של בלוטות בית השחי, אלא אם מתקיימים כל המאפיינים הבאים:
אין בלוטות הניתנות למישוש
לא יותר משתי בלוטות לימפה חיוביות פתולוגית
הושלם ניתוח משמר-שד
מתוכננת הקרנה של השד כולו באמצעות אלומות משיקות
גודל הגידול הקליני הוא לפחות T2 (5 ס""מ) לכל היותר
במקרה שכל המאפיינים שלעיל מתקיימים, אין חובה לעבור כריתה של בלוטות בית השחי, אולם יש להשאיר זאת לשיקול דעתו של החוקר בהתאם לפרקטיקה המקובלת במרכז המחקר.
סיווג פתולוגי של מיקרו-גרורות בבלוטות הלימפה האזוריות (משקעי גידול של פחות מ-0.2 מ""מ עד 2 מ""מ לכל היותר) יחשבו כ-pN1, ותאי גידול מבודדים ייחשבו כ-pN0.
מטופלים עם מחלה פולשנית דו-צדדית סינכרונית מתאימים להשתתפות רק אם כל הנגעים הדו-צדדיים הפולשניים מאושרים היסטולוגית כשליליים לשלושת הסמנים על ידי מעבדה מרכזית, ועברו דירוג פתולוגי מספק של גידול-בלוטות-גרורות בשני הצדדים כמתואר לעיל.
חלפו לא יותר מ-8 שבועות (56 ימים) בין ניתוח השד המקיף (או הניתוח האחרון עם כוונת הריפוי אם היה צורך בכריתה נוספת עקב סרטן שד) להקצאה האקראית.
מקטע פליטה של חדר שמאל (LVEF) בקו ההתחלה של לפחות 53% אשר נמדד על ידי סריקת ECHO (מועדף) או MUGA
תפקוד המטולוגי ותפקוד איברי קצה מספקים, כמוגדר בתוצאות בדיקות המעבדה הבאות אשר התקבלו בתוך 28 ימים לפני טיפול
תוצאה שלילית בבדיקת HIV בסינון
תוצאה שלילית בבדיקת אנטיגן פני השטח של הפטיטיס B (HBsAg) בסינון
תוצאה שלילית בבדיקת סך נוגדני הליבה להפטיטיס B (HBcAb) בסינון, או תוצאה חיובית בבדיקת סך נוגדני הליבה להפטיטיס B אשר לאחריה תוצאה שלילית בבדיקת DNA של נגיף הפטיטיס B (HBV) בסינון.
בדיקת DNA של HBV תתבצע רק עבור מטופלים עם תוצאה חיובית בבדיקת סך HBcAb.
תוצאה שלילית בבדיקת נוגדן לנגיף הפטיטיס C (HCV) בסינון, או תוצאה חיובית בבדיקת נוגדן ל-HCV, אשר לאחריה תוצאה שלילית בבדיקת RNA של HCV בסינון. בדיקה לגילוי RNA של HCV תתבצע רק עבור מטופלים אשר להם תוצאה חיובית בבדיקת נוגדן ל-HCV.
דגימת גידול מייצגת מקובעת בפורמלין, מוטבעת בפרפין (FFPE) מהסרה ניתוחית בבלוקים של פרפין (מועדף) או לכל הפחות
25 זכוכיות נושאות שאינן צבועות, עם דוח פתולוגי מקושר המתעד הערכה מקומית של ER, PgR, ו-HER2 שליליים.
על רקמת הגידול להיות באיכות טובה בהתבסס על תכולת הגידול הכוללת שהינה ברת שימוש, ויש לבצע בה הערכת ביטוי PD-L1 במעבדה מרכזית לפני הגיוס למחקר. שאיבה באמצעות מחט דקה, הברשה ומשקע תאי מדגימות ציטולוגיות לא יתקבלו. מטופלים אשר רקמת הגידול שלהם לא ניתנת להערכת ביטוי PD-L1 אינם מתאימים להשתתפות.
עבור נשים היכולות להרות: הסכמה להימנע מקיום יחסי מין (הימנעות מקיום יחסי מין הטרוסקסואליים) או להשתמש באמצעי מניעה הגורמים לשיעור כשל של פחות מ-< 1% בשנה במהלך תקופת הטיפול ובמשך לפחות 5 חודשים לאחר המנה האחרונה של אטזוליזומאב, או 6 חודשים לאחר המנה האחרונה של פקליטקסל או דוקסורוביצין, או 12 חודשים לאחר המנה האחרונה של ציקלופוספאמיד, המאוחר מביניהם.
עבור גברים: הסכמה להימנע מקיום יחסי מין (הימנעות מקיום יחסי מין הטרוסקסואליים) או שימוש באמצעי מניעה והסכמה להימנע מתרומת זרע.
קריטריונים עיקריים לאי הכללה:
מטופלים המתאימים לפחות לאחד מהקריטריונים הבאים לא ייכללו במחקר:
היסטוריה קודמת של סרטן שד פולשני
כל גידול קליני במצב T4 כמוגדר על ידי סיווג גידול-בלוטות-גרורות ב- UICC/AJCC, מהדורה שמינית, כולל סרטן שד דלקתי
עבור סרטן השד המאובחן כעת, כל טיפול מערכתי קודם נוגד סרטן (למשל, טיפול ניאואדג'ובנטי או טיפול משלים), כולל, בין השאר, כימותרפיה, טיפול אנטי-HER2 (למשל, טרסטוזומאב [trastuzumab], טרסטוזומאב אמטנסין [trastuzumab emtansine], פרטוזומאב [pertuzumab], לפטיניב [lapatinib], נרטיניב [neratinib] או מעכבים אחרים של טירוזין קינאז), טיפול הורמונאלי,
או או טיפול הקרנות (RT) נוגד סרטן השונה מאלו המתוכננים במסגרת מחקר זה
טיפול קודם עם אנתראציקלינים או טקסנים עבור ממאירות כלשהי
היסטוריה של DCIS ו/או LCIS אשר טופלה בצורה כלשהי של טיפול מערכתי הורמונלי, או טיפול בהקרנה בשד באותו הצד כאשר התפתח לאחריו סרטן פולשני
מטופלים אשר טופלו עבור ה-DCIS/LCIS שלהם רק עם ניתוח ו/או ה-DCIS שלהם בצד הנגדי טופל בהקרנות רשאים להיכנס למחקר.
התוויית נגד לטיפול בהקרנות, כאשר קיימת התוויה קלינית לטיפול משלים בהקרנות
תפקוד לב-ריאה לקוי כמוגדר על פי כל אחד מן הקריטריונים הבאים לפני ההקצאה האקראית:
היסטוריה של אי-ספיקת לב תסמינית עם גודש מדרגה 3 לפחות לפי NCI CTCAE גרסה 4.0 או סיווג 2 לפחות על פי הקריטריונים של איגוד הלב הניו-יורקי (NYHA)
תעוקת חזה המחייבת תרופה נוגדת תעוקה, הפרעות קצב לבביות חמורות שאינן מאוזנות באמצעות תרופות מתאימות, חריגות הולכה חמורות או מחלת מסתם המשמעותית מבחינה קלינית
הפרעות קצב בלתי נשלטות בסיכון גבוה (כלומר, דופק פרוזדורי מהיר עם קצב לב של מעל 100/דקה במנוחה, הפרעות קצב לב חדריות משמעותיות (דופק חדרי מהיר), או חסם הולכה בין העליות לחדרים (AV) מדרגה גבוהה יותר (חסם AV מדרגה שנייה מסוג 2, Mobitz 2 או חסם AV מדרגה שלישית))
תסמינים משמעותיים (מדרגה 2 ומעלה) הקשורים לתפקוד לקוי של החדר השמאלי, הפרעות קצב לבביות, או איסכמיה לבבית
אוטם בשריר הלב במהלך 12 חודשים לפני ההקצאה האקראית
יתר לחץ דם בלתי מאוזן (לחץ דם סיסטולי מעל 180 ממ""כ ו/או לחץ דם דיאסטולי מעל 100 ממ""כ)
עדות באק""ג לאוטם טרנסמוראלי
צורך בטיפול עם חמצן
ממאירויות קודמות במהלך 5 שנים לפני ההקצאה האקראית, למעט אלו בעלות סיכון זניח לגרורות או למוות, ואשר טופלו עם תוצאת ריפוי צפויה (כלומר, קרצינומה מקומית בצוואר הרחם או סרטן עור של תאי בסיס או תאי קשקש שטופלו באופן מספק)
היסטוריה של אלרגיה חמורה, תגובה אנאפילקטית או תגובות רגישות יתר חמורות אחרות לנוגדנים מואנשים או כימריים או
לחלבוני איחוי
רגישות יתר ידועה לרכיבים תרופתיים ביולוגיים המיוצרים בתאי שחלה של אוגר סיני
אלרגיה או רגישות יתר ידועות לכל אחד מן הרכיבים בפורמולציה של אטזוליזומאב
אלרגיה או רגישות יתר ידועות לכל אחד מן הרכיבים בפורמולציה של פקליטקסל (למשל, שמן קיק פוליאוקסיל 35), של ציקלופוספאמיד או של דוקסורוביצין/אפירוביצין
אלרגיה או רגישות יתר ידועות לפורמולציות של פילגרסטים או פגפילגרסטים או GM-CSFמחלה אוטואימונית פעילה או היסטוריה של מחלה כזו, או כשל חיסוני, כולל בין היתר מיאסטניה גראביס, מיוזיטיס, הפטיטיס אוטואימונית, זאבת אדמנתית מערכתית, דלקת מפרקים שגרונית, מחלת מעיים דלקתית, תסמונת אנטי-פוספוליפידית, גרגירומת ע""ש וגנר, תסמונת שיוגרן, תסמונת גיליאן ברה או טרשת נפוצה, כאשר יוצאים מן הכלל המקרים הבאים:
מטופלים עם היסטוריה של תת פעילות של בלוטת התריס הקשורה לאוטואימוניות במינון יציב של טיפול החלפה של הורמון בלוטת התריס, מתאימים להשתתף במחקר זה.
מטופלים עם סוכרת מאוזנת מסוג 1 הנמצאים במשטר מינון של אינסולין יכולים להתאים להשתתף במחקר זה.
מטופלים עם אקזמה, פסוריאזיס, ליכן סימפלקס כרוניקוס או ויטיליגו עם ביטויים עוריים בלבד (למשל, מטופלים עם דלקת מפרקים ספחתית לא ייכללו) מתאימים למחקר בתנאי שהתנאים הבאים מתקיימים כולם:
הפריחה מכסה פחות מ-10% משטח הגוף.
המחלה מאוזנת כראוי בקו ההתחלה ומחייבת רק קורטיקוסטרואידים מקומיים בעלי עוצמה נמוכה.
לא הייתה כל החמרה חריפה של מצב הרקע הדורשת מתן פסוראלן [psoralen] בתוספת הקרנת UVA, מתורטרקסאט [methotrexate], רטינואידים, חומרים ביולוגיים, מעכבי קלצינאורין [calcineurin] פומיים, או קורטיקוסטרואידים פומיים או בעלי עוצמה גבוהה, במהלך 12 החודשים האחרונים.
היסטוריה של פיברוזיס ריאתית אידיופתית, דלקת ריאות מאורגנת (למשל, ברונכיוליטיס אובליטרנס), פנאומוניטיס המושרית על-ידי תרופה, פנאומוניטיס אידיופתית, או עדות לפנאומוניטיס פעילה בסריקת הטומוגרפיה הממוחשבת (CT) של החזה אשר התבצעה בסינון
היסטוריה של פנאומוניטיס כתוצאה מהקרנות בשדה ההקרנה (פיברוזיס) מותרת.
טיפול אנטי-נגיפי בהווה עבור HBV
חסימה בזרימת השתן
שחפת פעילה
זיהום חמור במהלך 4 שבועות לפני התחלת טיפול המחקר, כולל בין היתר אשפוז עקב סיבוכי זיהום, בקטרמיה או דלקת ריאות חמורה
טיפול עם אנטיביוטיקה טיפולית פומית או תוך ורידית במהלך השבועיים שלפני התחלת טיפול המחקר
מטופלים המקבלים אנטיביוטיקה מונעת (למשל, למניעת זיהום בדרכי השתן או למניעת החמרה של מחלת ריאות חסימתית כרונית) מתאימים להשתתפות.
הליך ניתוחי משמעותי שאינו לשם אבחון במהלך 4 שבועות שלפני התחלת טיפול המחקר או צפי לצורך בהליך ניתוחי משמעותי
במהלך טיפול המחקר או במהלך 5 החודשים שלאחר המנה האחרונה של אטזוליזומאב (למטופלים אשר עברו הקצאה אקראית לקבלת אטזוליזומאב).
השתלה אלוגנית קודמת של תאי גזע או השתלה קודמת של איבר מוצק
מתן של חיסון חי מוחלש במהלך 4 השבועות שלפני התחלת טיפול המחקר או צפי לצורך בחיסון כזה במהלך המחקר או במהלך 5 החודשים שלאחר המנה האחרונה של אטזוליזומאב
המטופלים חייבים להסכים שלא לקבל חיסון שפעת חי מוחלש (למשל, FluMist®) במהלך 28 ימים לפני ההקצאה האקראית, במהלך הטיפול או במהלך 5 החודשים שלאחר המנה האחרונה של אטזוליזומאב (למטופלים אשר עברו הקצאה אקראית לקבלת אטזוליזומאב).
כל מחלה אחרת, תפקוד מטבולי לקוי, ממצאי בדיקה גופנית, או תוצאות מעבדה קליניות שמהווים התווית נגד לשימוש בתרופה המחקרית, שעלולים להשפיע על פיענוח התוצאות, או שעלולים להעמיד את המטופל בסיכון גבוה עקב סיבוכי הטיפול
טיפול קודם עם אגוניסטים ל-CD137 או טיפולים בחסמינקודות בקרה חיסוניות כולל נוגדנים תרופתיים מסוג אנטי-CD40, אנטי‒CTLA-4, אנטי‒PD-1, ואנטי‒PD-L1
טיפול עם חומרים מערכתיים המעוררים את מערכת החיסון (כולל, בין היתר, אינטרפרונים, אינטרלוקין-2) במהלך 4 השבועות או 5 מחציות החיים של התרופה, הארוך מביניהם, לפני התחלת טיפול המחקר
טיפול עם תרופות מערכתיות המדכאות את מערכת החיסון (כולל, בין היתר, פרדניזון [prednisone], ציקלופוספואמיד, אזאתיופרין [azathioprine], מתוטרקסאט, תלידומיד [thalidomide] וחומרים נוגדי ‒גורם נמק גידולי [אנטי-TNF] אלפא) במהלך השבועיים שלפני התחלת טיפול המחקר או צפי לצורך בטיפול עם תרופות מערכתיות המדכאות את מערכת החיסון במהלך המחקר
מטופלים אשר קיבלו תרופות מערכתיות חריפות, במינון נמוך, לדיכוי מערכת החיסון (למשל, מינון חד פעמי של דקסמטזון [dexamethasone] לטיפול בבחילה) יכולים להשתתף במחקר לאחר דיון ואישור של המנטר הרפואי.
שימוש בקורטיקוסטרואידים ומינרלוקורטיקואידים (למשל, פלודרוקורטיזון [fludrocortisone]) בשאיפה מותר.
נשים בהיריון או מניקות, או כאלה שבכוונתן להרות במהלך המחקר
