מחקר שלב 3, אקראי על הטיפול המשולב באמיוונטמאב (Amivantamab) ובלזרטיניב (Lazertinib) לעומת אוסימרטיניב (Osimertinib) לעומת לזרטיניב כטיפול קו ראשון למטופלים עם סרטן ריאות מסוג תאים שאינם קטנים, מתקדם מקומית או גרורתי, עם מוטציה ב-EGFR
המשתתף בגיל ≥ 18 (או גיל ההסכמה החוקי באזור השיפוט שבו המחקר נערך).
המשתתף סובל מ-NSCLC מתקדם מקומית או גרורתי שאומת בבדיקה היסטולוגית או ציטולוגית, ושאינו מתאים לטיפול למטרת ריפוי.
המשתתף סובל מגידול שנבדק בעבר ונקבע שהוא כולל מוטציית Exon 19del או Exon 21 L858R substitution לפי בדיקה שאושרה על ידי ה-FDA או בדיקה מתוקפת אחרת, שנערכה במעבדה עם הסמכת CLIA (מרכזים בארצות הברית) או במעבדה מקומית מוסמכת (מרכזים מחוץ לארצות הברית), בהתאם לטיפול המקובל במרכז המחקר. הביופסיה צריכה להיות ממועד האבחון של מחלה מתקדמת או אחריו.
כל תופעת רעילות מטיפול קודם נגד סרטן החלימה עד לדרגה 1 לפי הקריטריונים למינוח משותף של אירועים חריגים (CTCAE) או עד לרמתה בנקודת ההתחלה.
יש למשתתף לפחות נגע אחד הניתן למדידה בהתאם לגרסה 1.1 של הקריטריונים RECIST, שלא טופל בעבר בקרינה. אין לקחת ביופסיות מנגעים הניתנים למדידה במהלך הסינון, אך אם קיים רק נגע מדיד אחד שלא טופל בעבר בקרינה, אז ניתן לקחת ממנו ביופסיה אבחנתית, והוא קביל בתור נגע מטרה כל עוד הסריקות לבדיקת הגידול בנקודת ההתחלה בוצעו לפחות 14 ימים אחרי הביופסיה.
המשתתף בעל תפקוד מספיק של האיברים ומח העצם, כמפורט להלן, ללא היסטוריה של עירוי תאי דם אדומים, עירוי טסיות דם או טיפול ב-granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) בשבעת הימים שלפני תאריך הבדיקה.
המוגלובין ≥ 10 ג’/ד“ל
ספירת נויטרופילים מוחלטת ≥ 1.5 × 109/ל’, ללא שימוש קודם ב-G-CSF
טסיות דם ≥ 75 × 109/ל'
רמות אלאנין טראנסאמינאז (ALT) או אספרטאט אמינוטראנספראז (AST) ≤ 3 × הגבול העליון של הנורמה (ULN)
בילירובין כולל ≤ 1.5 × ULN (נבדקים עם תסמונת גילברט יכולים להתגייס אם ערך הבילירובין המצומד הוא בטווח התקין)
קריאטינין בסרום < 1.5 × ULN (או אם קיימת תוצאת פינוי קריאטינין שנמדדה או חושבה, אז היא > 45 מ“ל/דקה/1.73 מ“ר; ראה נספח 11)
המשתתף בעל רמת תפקוד 0 או 1 לפי הסיווג של Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (ראה נספח 5).
על המשתתף לחתום על טופס הסכמה מדעת (או שנציגו החוקי חייב לחתום עליו), על מנת לציין שהוא מבין את מטרתו של המחקר ואת ההליכים הנדרשים לצורך המחקר ושהוא מוכן להשתתף במחקר.
על נשים בעלות פוטנציאל להרות לעבור בדיקת דם או שתן לגילוי היריון בתוצאה שלילית בעת הסינון וב-72 השעות שלפני קבלת המנה הראשונה של טיפול המחקר.
על כל אישה לקיים את אחד מהתנאים הבאים (כהגדרתם ב-נספח 4):
ללא פוטנציאל להרות
או בעלת פוטנציאל להרות וגם
מתנזרת ממין לכל אורך תקופת המחקר, וכן עד שישה חודשים אחרי קבלת המנה האחרונה של טיפול המחקר.
יש לה בן זוג אחד בלבד, והוא עבר ניתוח לכריתת צינור הזרע.
או משתמשת בשתי שיטות יעילות במיוחד למניעת היריון, ובהן שיטה אחת שאינה תלויה במשתמש ושיטה שנייה (נספח 4 כולל דוגמאות של שיטות יעילות במיוחד למניעת היריון).
על המשתתפת להסכים להמשיך את השימוש באמצעי המניעה לכל אורך המחקר ועד שישה חודשים אחרי קבלת המנה האחרונה של טיפול המחקר.
הערה: אם הפוטנציאל להרות משתנה אחרי התחלת המחקר (לדוגמה, אישה שאינה מקיימת יחסי מין הטרוסקסואלים מתחילה לקיים יחסים כאלה, אישה לפני קבלת הווסת מתחילה לקבל ווסת), האישה חייבת להתחיל להשתמש בשתי שיטות יעילות במיוחד למניעת הריון, כמתואר לעיל
על האישה להסכים שלא לתרום ביציות (תאי ביצית) לצורך טיפולי פוריות במהלך המחקר ולמשך שישה חודשים אחרי קבלת המנה האחרונה של טיפול המחקר.
על הגברים במחקר להשתמש בקונדום בכל פעם שהם עושים פעילות המאפשרת מעבר של זרמה לאדם אחר במהלך המחקר ולמשך שישה חודשים אחרי קבלת המנה האחרונה של טיפול המחקר. אם הגבר פעיל מינית עם אישה בעלת פוטנציאל להרות, אז עליו להסכים להשתמש בקונדום עם קצף/ג’ל/דוק (film)/קרם/פתילה קוטלי זרע, ועל בת הזוג שלו להשתמש גם היא בשיטה יעילה במיוחד למניעת היריון (שימוש מבוסס בשיטות מניעה הורמונליות במתן פומי, בהזרקה או בהשתלה או החדרת התקן תוך רחמי [IUD] או התקן תוך רחמי הורמונלי [IUS]).
אם המשתתף עבר ניתוח לכריתת צינור הזרע, אז הוא עדיין מחויב להשתמש בקונדומים (עם או בלי קוטל זרע) למניעת חשיפה דרך הזרמה, אך בת הזוג שלו אינה נדרשת להשתמש באמצעי מניעה.
על המשתתפים הגברים להסכים שלא לתרום זרע לצורך הפריה במהלך המחקר ולמשך לפחות שישה חודשים אחרי קבלת המנה האחרונה של טיפול המחקר.
המשתתף מוכן ומסוגל להקפיד על האיסורים וההגבלות על סגנון החיים, המצוינים בפרוטוקול זה.
קריטריונים עיקריים לאי הכללה:
המשתתף קיבל טיפול מערכתי קודם נגד מחלה מתקדמת מקומית או גרורתית (טיפולים אדג’ובנטיים או נאו-אדג’ובנטיים הם מותרים, אם הם ניתנו יותר מ-12 חודשים לפני ההתפתחות של מחלה מתקדמת מקומית או גרורתית).
יש למשתתף גרורות סימפטומטיות במוח. משתתף שיש לו גרורות במוח שאינן סימפטומטיות או שטופלו בעבר, ושמצבן יציב, רשאי להשתתף במחקר זה. משתתפים שקיבלו את הטיפול המיטבי בקרינה או טיפול כירורגי לגרורות סימפטומטיות או לא יציבות במוח, ושמצבם הקליני היה יציב ללא תסמינים לפחות שבועיים לפני הסינון מתאימים להשתתפות במחקר, בתנאי שהם לא קיבלו טיפול בקורטיקוסטרואידים או שהם מקבלים טיפול במינון נמוך של קורטיקוסטרואידים (≤ 10 מ“ג/יום פרדניזון או טיול שווה ערך), לפחות שבועיים לפני השיבוץ באקראי.
המשתתף סובל ממחלה פעילה בקרומי המוח, או שיש לו היסטוריה רפואית של מחלה כזאת.
המשתתף סובל מדחיסה של חוט השדרה שלא טופלה בטיפול המיטבי באמצעות ניתוח או קרינה, או שהוא נזקק לטיפול בסטרואידים בשבועיים שלפני השיבוץ באקראי.
המשתתף סובל מכאבים הקשורים לגידולים שאינם מאוזנים בטיפול תרופתי (גידולים סימפטומטיים המגיבים לטיפול בקרינה לשם שיכוך כאבים [לדוגמה גרורות בעצם או גרורות הגורמות לפגיעה בעצב] מצריכים טיפול לפני הסינון).
המשתתף סובל כיום או סבל בעבר ממחלת ריאות אינטרסטיציאלית (ILD)/דלקת ריאות (pneumonitis), לרבות ILD/דלקת ריאות (pneumonitis) כתוצאה מתרופה או מקרינה.
המשתתף סובל ממלה שאינה מאוזנת בטיפול תרופתי, לרבות בין השאר:
סוכרת לא מאוזנת
זיהום ממושך או פעיל (לרבות זיהום המצריך טיפול אנטיביוטי [המשתתפים יידרשו לסיים את הטיפול באנטיביוטיקה שבוע אחד לפני תחילת טיפול המחקר] או זיהום נגיפי מאובחן או חשד לזיהום נגיפי).
נטייה לדימומים פעילים
חמצון לקוי המצריך תוספת חמצן רציפה
בחילה או הקאות העמידות לטיפול, מחלות כרוניות של מערכת העיכול, אי יכולת לבלוע את פורמולציית הטיפול או כריתה קודמת משמעותית של המעי הגס, אשר תמנע ספיגה נאותה של טיפול המחקר.
מחלה פסיכיאטרית, מצב חברתי או כל נסיבות אחרות שיגבילו את ההיענות לדרישות המחקר. מחלת עיניים שאינה יציבה מבחינה קלינית או שמצריכה טיפול.
המשתתף סובל ממחלה ממארת שאינה המחלה המטופלת במסגרת המחקר. מחלות הסרטן היחידות שיוצאות מן הכלל הן:
סרטן שלפוחית השתן ללא חדירה לשריר (NMIBC) אשר טופל ב-24 החודשים האחרונים והתרפא לחלוטין.
סרטן עור (מלנומה או שאינו מלנומה) אשר טופל ב-24 החודשים האחרונים והתרפא לחלוטין.
סרטן צוואר הרחם לא פולשני אשר טופל ב-24 החודשים האחרונים והתרפא לחלוטין.
סרטן ערמונית מקומי (N0M0):
עם ציון גליסון 6, אשר טופל ב-24 החודשים האחרונים או שלא טופל ונמצא במעקב,
עם ציון גליסון 3+4, אשר טופל יותר משישה חודשים לפני הסינון המלא למחקר, ויש לו סבירות נמוכה מאוד להישנות,
או משתתף עם היסטוריה של סרטן ערמונית מקומי המקבל טיפול להפחתת אנדרוגן, ויש לו סבירות נמוכה מאוד להישנות.
סרטן שד:
מחלת סרטן לא פולשנית בבלוטות החלב או בצינוריות החלב, אשר טופלה כהלכה.
או היסטוריה של סרטן שד מקומי עם טיפול אנטי הורמונלי, וסבירות נמוכה מאוד להישנות.
מחלה ממארת שנחשבת, אחרי התייעצות עם נציג הפיקוח הרפואי, למחלה שהתרפאה עם סיכון מינימלי להישנות.
יש למשתתף מחלה קרדיווסקולרית פעילה, לרבות בין השאר:
היסטוריה רפואית של פקקת וריד עמוק או תסחיף ריאתי בחודש שלפני השיבוץ באקראי, או כל אחד מהבאים בששת החודשים שלפני השיבוץ באקראי: אוטם שריר הלב, תעוקת חזה לא יציבה, שבץ מוחי, התקף איסכמי חולף, ניתוח מעקפים לעורק כלילי/היקפי או כל תסמונת כלילית חריפה. פקקת ללא חשיבות קלינית, כגון קרישי דם הקשורים להחדרת צנתר, שאינם גורמים לחסימה, אינם עילה לאי הכללה.
מרווח QT מתוקן מוארך לפי נוסחת Fridericia’s (QTcF > 470 אלפיות השנייה), הפרעת קצב לב בעלת חשיבות קלינית (לדוגמה פרפור עליות עם קצב לב לא מאוזן) או ליקויים בהולכה או בצורת האלקטרוקרדיוגרם (אק“ג) (למשל חסם מלא של צרור ההולכה השמאלי, חסם לב מדרגה שלישית או שנייה, מרווח PR > 250 אלפיות השנייה), או מחלה אלקטרופיזיולוגית (לדוגמה השתלה של דפיברילטור פנימי).
כל גורם המגדיל את הסיכון להארכת מרווח ה-QT המתוקן או את הסיכון להפרעות קצב, כגון תת אשלגן בדם, תסמונת QT מוארך מולדת, היסטוריה משפחתית של תסמונת QT מוארך, או מוות פתאומי לא מוסבר לפני גיל 40 אצל בן משפחה מדרגה ראשונה, או כל תרופה נלווית המאריכה את מרווח ה-QT או עלולה לגרום לטורסד דה פואה.
לחץ דם גבוה לא מאוזן (מתמשך): לחץ דם סיסטולי > 160 מ""מ כספית; לחץ דם דיאסטולי > 100 מ""מ כספית.
אי ספיקת לב גדשתית (CHF) בדרגה III-IV לפי הסיווג של איגוד הלב של ניו יורק (NYHA) או אשפוז בגלל אי ספיקת לב גדשתית (בכל דרגה לפי סיווג NYHA; ראה נספח 6) בששת החודשים שלפני השיבוץ באקראי.
דלקת כפורת הלב, תפליט פריקרדיאלי או דלקת שריר הלב פעילים או בהיסטוריה הרפואית
מקטע הפליטה של חדר שמאל (LVEF) מתחת לגבול התחתון של הנורמה (LLN) בנקודת ההתחלה לפי בדיקת אקוקרדיוגרם (אקו לב) או סריקת multigated acquisition (MUGA) בעת הסינון.
יש למשתתף אלרגיה, רגישות יתר או אי סבילות לחומרים הלא פעילים שנעשה בהם שימוש בפורמולציות של אמיוונטמאב, לזרטיניב או אוסימרטיניב, או התווית נגד כלשהי לשימוש באוסימרטיניב (אנא עיין בחוברות לחוקר על אמיוונטמאב ועל לזרטיניב ובמידע המקומי לרופא על אוסימרטיניב). 10,11,33
המשתתף מקבל כיום תרופות או תוספים צמחיים שהם מעכבים או משרנים חזקים של CYP3A4/5, ואינו יכול להפסיק את השימוש בהם למשך תקופת התנקות מתאימה לפני השיבוץ באקראי
המשתתף קיבל טיפול קודם בתרופה מסוג EGFR TKI.
המשתתף קיבל תרופה ניסיונית ב-12 החודשים שלפני השיבוץ באקראי, או מגויס כיום למחקר ניסיוני.
המשתתפת הרה או מיניקה, או מתכננת להרות בזמן ההשתתפות במחקר זה או בששת החודשים שאחרי קבלת המנה האחרונה של טיפול המחקר.
המשתתף מתכנן לעבר אישה בזמן ההשתתפות במחקר זה או בששת החודשים שאחרי קבלת המנה האחרונה של טיפול המחקר.
יש למשתתף בעיה רפואית שגורמת, לדעת החוקר, לכך שההשתתפות לא תהיה לטובתו של המשתתף (לדוגמה תסכן את רווחתו) או שעלולה למנוע את קיום ההערכות המצוינות בפרוטוקול, להגביל אותן או להפריע בפענוח התוצאות שלהן
בעת הסינון, יש למשתתף:
תוצאה חיובית בבדיקת אנטיגן פני השטח (HBsAg) של הפטיטיס B (נגיף הפטיטיס B [HBV])
הערה: משתתפים שהיה להם בעבר HBV, לפי תוצאה חיובית לנוגדנים נגד אנטיגן הליבה של הפטיטיס B, מתאימים להשתתפות במחקר אם יש להם בזמן הסינון 1) תוצאה שלילית בבדיקת HBsAg וכן 2) רמת DNA של HBV הנמוכה מגבול הכימות התחתון, לפי בדיקה מקומית. משתתפים החיוביים ל-HBsAg בגלל חיסון מהזמן האחרון יתאימו להשתתפות במחקר אם רמת ה-DNA של HBV (העומס הנגיפי) היא נמוכה מגבול הכימות התחתון, לפי בדיקה מקומית.
תוצאה חיובית בבדיקת נוגדן נגד הפטיטיס C (נגיף הפטיטיס C [HCV]) (anti-HCV)
מחלת כבד זיהומית אחרת הפעילה קלינית
המשתתף חיובי לנגיף הכשל החיסוני האנושי (HIV), ומקיים קריטריון אחד או יותר מהבאים:
אינו מקבל טיפול פעיל במיוחד נגד נגיפי רטרו (ART).
היה לו שינוי בטיפול ART בששת החודשים שלפני הסינון.
מקבל טיפול ART שעלול להפריע לטיפול המחקר (יש להתייעץ עם היזם לבדיקת התרופה טרם הגיוס)
ספירת תאי CD4 < 350 בסינון.
זיהום אופורטוניסטי המעיד על איידס בששת החודשים שלפני תחילת הסינון
אינו מסכים להתחיל טיפול ART ולהיות בטיפול ART > ארבעה שבועות ועם עומס נגיפי < 400 עותקים/מ“ל בסוף תקופה של ארבעה שבועות (על מנת להבטיח שטיפול ה-ART נסבל ונגיף ה-HIV מאוזן).
המשתתף עבר ניתוח רציני (לדוגמה ניתוח המצריך הרדמה מלאה), להוציא החדרת צנתר לגישה לכלי דם או ביופסיית גידול, או שהייתה לו פציעה טראומטית משמעותית בארבעת השבועות שלפני החתימה על טופס ההסכמה מדעת, או שטרם התאושש לחלוטין מניתוח, או שמתוכנן לו ניתוח למועד שבו המשתתף צפוי להשתתף במחקר.
