קריטריונים והליכים שיחלו בחתימה על "טופס הסכמה מדעת 1"
- החתימה וציון התאריך על ""טופס הסכמה מדעת 1"" חייבים להיעשות לפני שיבוצעו הליכי מחקר כלשהי ולפני הכריתה הכירורגית המתוכננת של ה-NSCLC הראשוני, למעט כמצוין להלן. הסכמה זו תכסה את ההליכים, נטילת הדגימות והניתוחים הספציפיים למחקר המפורטים בטבלה 1.
- יוצא מן הכלל: יאושר למטופלים לחתום על ""טופס הסכמה מדעת 1"" לאחר הניתוח. במקרה זה, חובה לאסוף בהקדם האפשרי דגימת דם מלא מלאחר הניתוח ורקמת גידול שנכרתה, לשם פיתוח הפאנל המותאם אישית. דגימת הפלסמה לקביעת סטטוס ה-MRD עדיין חייבת להיאסף בין שבועות 3 ל-4 לאחר הניתוח, גם אם יהיה עיכוב ביצירת הפאנל המותאם אישית לאיתור MRD. רק מטופלים שיזוהו כחיוביים ל-MRD על סמך דגימת הפלסמה מלאחר הניתוח יוכלו לעבור הקצאה אקראית במחקר, בתנאי שיעמדו בכל הקריטריונים להכללה ובאף אחד מהקריטריונים לאי-הכללה.
- חובה כי מהמטופלים שישובצו אקראית לעוקבת MRD- נאספה דגימת פלסמה לפני הניתוח והם לא יתאימו למחקר אם הם חתמו על ""טופס הסכמה מדעת 1"" לאחר הניתוח. המטופלים לא יוצאו מההקצאה האקראית על סמך תוצאות הדגימה שמלפני הניתוח. נא ראו קריטריון הכללה 7 (להלן).
- 2 גיל 18 ומעלה במועד הסינון. 3. מין גברים ו/או נשים.
סוג המטופל ומאפייני המחלה
- בעלי אבחנה של NSCLC מאומת היסטולוגית (סיווג WHO 2015), עם מחלה שניתן לכרות כירורגית (שלב III-II) (על פי ה-IASLC Staging Manual in Thoracic Oncology, גרסה 8.0).
- מטופלים נבחרים עם שלב IIIB (כלומר, T3N2 או T4N2) יתאימו, בתנאי שהדירוג הועלה ל- T3N2או ל-T4N2 על סמך פתולוגיה מאומתת. המטופלים שדרגת מחלתם נקבעה כ- T3N2או כ-T4N2 לפני הניתוח אינם מתאימים.
הקריטריונים הבאים חייבים להתקיים לפני הניתוח או במועד הניתוח:
- חובה כי בוצעה סריקת CT/MRI עם חומר ניגוד של החזה והבטן (כולל הכבד ובלוטות האדרנל) לשם תכנון הניתוח לפני הניתוח. מומלץ שהמטופלים יעברו סריקה משולבת של FDG-PET (טומוגרפיית פליטת פוזיטרונים עם 18F-Fluoro-deoxyglucose) ו-CT, על מנת לשלול גרורות ניתנות לאיתור מחוץ לבית החזה ומחוץ לגולגולת וכדי להעריך מעורבות פוטנציאלית של קשריות לימפה מדיאסטינליות לפני הניתוח. אם רק סריקת CT זמינה, או אם FDG-PET מגלה מעורבות של קשריות לימפה מדיאסטינליות חשודות, מומלץ לבצע דירוג מדיאסטינלי לפני הניתוח בהתאם לאלגוריתם של הנחיות האיגוד האירופי של מנתחי לב-חזה [European Society of Thoracic Surgeons] (אלגוריתם שיש לפעול לפיו לדירוג מדיאסטינלי ראשוני אם רק סריקת CT לפני הניתוח זמינה [De Leyn et al 2007], אלגוריתם שיש לפעול לפיו לדירוג מדיאסטינלי ראשוני כאשר סריקת PET-CT זמינה [De Leyn et al 2014]). לשם דירוג מלא של הגידול נדרשת סריקת MRI של המוח (מועדפת) או CT מוח עם חומר ניגוד תוך-ורידי. יש לבצע את בדיקות הדימות במהלך 6 השבועות שלפני הניתוח.
- כריתה מלאה של ה-NSCLC הראשוני היא חובה. חובה כי הגידול הראשוני ייקבע ככזה שנכרת על פי הערכה רב-תחומית, שחייבת לכלול מנתח לב-חזה מורשה או שעבר הכשרה בהתאם לסטנדרטים המקומיים, המבצע ניתוחי סרטן ריאות כחלק ניכר מעבודתו. הכריתה הכירורגית של ה-NSCLC הראשוני יכולה להיעשות באמצעות פתיחת בית החזה או באמצעות ניתוח חזה בסיוע וידאו (VATS) וניתן להשיג את הכריתה באמצעות כריתת סגמנט, כריתת אונה, כריתת שרוול, כריתת שתי אונות או כריתת ריאה. מטופלים העוברים כריתת יתד (wedge resection) אינם מתאימים למחקר זה.
- עדיף לבצע איסוף דגימת פלסמה מלפני הניתוח לצורך הערכת MRD מכל המטופלים, אך איסוף זה הוא חובה בכל מטופל ששלילי ל-MRD על מנת שיעבור הקצאה אקראית.
הקריטריונים הבאים חייבים להתקיים לאחר הניתוח או לפני החתימה על ""טופס הסכמה מדעת 2"":
- אימות של רקמת גידול שנכרתה מתאימה ודגימת דם מלאה לצורך WES של הגידול ושל DNA של תאי הנבט, בהתאמה, ויצירת פאנל מותאם אישית המאושר על ידי היזם לצורך קביעת MRD. דגימות רקמת הגידול והדם המלא חייבות להימסר למעבדה המאבחנת לשם פיתוח הפאנל המותאם אישית בהקדם האפשרי לאחר האימות הפתולוגי. ריצוף תאי הנבט בדם המלא הוא חובה.
- סטטוס MRD (+/-) מבוסס, על סמך תבחין מותאם אישית המאושר על ידי היזם, הנערך על דגימת פלסמה הנאספת בין שבועות 3 ו-4 לאחר הניתוח.
- סטטוס PD-L1 ידוע של הגידול, הנקבע על ידי שירות בדיקה במעבדת סימוכין מרכזית, המשתמש בתבחין האימונוהיסטוכימי (IHC) המתוקף Ventana SP263 PD-L1, לפני ההקצאה האקראית. מטופלים עם סטטוס PD-L1 שאינו ידוע אינם מתאימים למחקר.
- סריקת CT של החזה והבטן מלאחר הניתוח (כולל הכבד ובלוטות האדרנל), שבוצעה במהלך 28 הימים שלפני ההקצאה האקראית. אם ישנה התוויה קלינית, יש לבצע סריקות נוספות (כגון MRI של המוח [מועדפת] או CT מוח עם חומר ניגוד תוך-ורידי) על מנת לאשר שאין עדות לגרורות.
קריטריונים והליכים שיחלו בחתימה על ""טופס הסכמה מדעת 2"" (ועל הסכמה גנטית אופציונלית)
- החתימה וציון התאריך על ""טופס הסכמה מדעת 2"" חייבים להיעשות לאחר שסטטוס ה-MRD ייקבע; במהלך 12 השבועות (± 7 ימים) שלאחר הניתוח; ולפני התחלתם של הליכים, נטילת דגימות וניתוחים כלשהם שספציפיים למחקר המפורטים ב""לוחות הזמנים של הפעילויות"" בטבלה 2 ובטבלה 3.
- סטטוס תפקודי של 0 או 1 לפי ה-WHO/הקבוצה המזרחית לשיתוף פעולה באונקולוגיה (ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group).
- חובה כי ישנו ריפוי מלא של הפצע לאחר הניתוח לפני ההקצאה האקראית; חובה כי המטופלים החלימו מכל השפעה רעילה חריפה והפיכה של טיפולים קודמים (למעט התקרחות), שעלולה באופן פוטנציאלי להשפיע לרעה על המשך המתן של דורבאלומאב/פלצבו או כימותרפיה, בהתאם לשיקול דעתו של החוקר.
- התאמה לסבול 4 מחזורים של כימותרפיה אדג'ובנטית מבוססת פלטינום
- תפקוד הולם של האיברים ושל מח העצם, כמוגדר להלן:
- המוגלובין של 9.0 גרם/דצ""ל לפחות
- ספירת נויטרופילים מוחלטת של 109/ליטר x 1.5 לפחות
- ספירת טסיות של 109/ליטר x 100 לפחות
- בילירובין בסרום של פי 1.5 גבול הנורמה העליון (ULN, upper limit of normal) לכל היותר. הדבר אינו חל על מטופלים עם תסמונת גילברט מאומתת, שיאושרו על פי ייעוץ עם הרופא שלהם.
- ALT ו-AST של פי 2.5 גבול הנורמה העליון לכל היותר.
- פינוי קריאטינין נמדד של 40 מ""ל לדקה לפחות או פינוי קריאטינין מחושב של מעל 40 לדקה, כפי שנקבע באמצעות נוסחת קוקרופט-גולט (תוך שימוש במשקל הגוף בפועל)
- משקל גוף של 30 ק""ג לפחות
