מחקר שלב 3, רב-מרכזי, בתווית פתוחה, בהקצאה אקראית לקביעת היעילות והבטיחות של דורבלומאב בשילוב טרמלימומאב ואנפורטומאב ודוטין או דורבלומאב בשילוב אנפורטומאב ודוטין בטיפול קדם-ניתוחי במטופלים שאינם מתאימים לקבלת ציספלטין ועוברים כריתה מלאה של השלפוחית עקב סרטן שלפוחית השתן החודר לשריר (VOLGA)
תיעוד היסטולוגי או ציטולוגי של קרצינומת תאי מעבר (TCC) פולשנית לשריר בשלפוחית השתן בשלב קליני T2-4A0-N1M0.
התאמה רפואית לכריתת שלפוחית השתן ויכולת לקבל טיפול ניאואדג'ובנטי
מצב תפקודי של 0 עד 2 על פי ECOG ללא הידרדרות במהלך השבועיים שקדמו לנקודת ההתחלה או ליום מתן התרופה הראשון.
מתן דגימת הגידול העדכנית ביותר של MIBC לצורך הערכת סטטוס/ביטוי PD L1 לפני ההקצאה האקראית.
אי-התאמה לציספלטין, כמוגדר לפי אחד קריטריון מהקריטריונים הבאים:
פינוי קריאטינין (CrCl) של פחות מ-60 מ""ל/דקה
אובדן שמיעה אודיומטרי בדרגה של 2 ומעלה לפי CTCAE
אי ספיקת לב בדרגה III לפי סיווג איגוד הלב הניו-יורקי (אם התאמה רפואית לכריתת שלפוחית השתן אושרה באמצעות הערכת קרדיולוג)
מצב תפקודי של 2 על פי ECOG
תפקוד הולם של האיברים ושל מח העצם
משקל – משקל גוף של יותר מ-30 ק""ג.
בדיקת היריון (בסרום) לנשים שיכולות להרות.
נשים משתתפות חייבות להיות שנה אחת לאחר חדלון הווסת, עקרות כירורגית או להשתמש בשיטה יעילה ביותר למניעת היריון . נשים שיכולות להרות חייבות להסכים להשתמש בשיטה אחת יעילה ביותר למניעת היריון. עליהן להיות יציבות בשיטת אמצעי המניעה הנבחרת שלהן למשך 3 חודשים לפחות לפני הכניסה למחקר ועד 90 יום לאחר מנת הדורבלומאב האחרונה, 180 ימים לאחר המנה האחרונה של דורבלומאב + טרמלימומאב, או חודשיים לאחר מנת ה-EV האחרונה, המאוחר מביניהם. בני זוג של אישה שיכולה להרות שלא עברו עיקור חייבים להשתמש בקונדום לגבר יחד עם קוטל זרע (קונדום בלבד במדינות שבהן קוטלי זרע לא מאושרים) במהלך תקופה זו.
משתתפים גברים שלא עברו עיקור שבכוונתם להיות פעילים מינית עם בת זוג שיכולה להרות חייבים לעבור עיקור כירורגי או להשתמש בשיטה קבילה למניעת היריון החל מזמן הסינון ולמשך כל המחקר ותקופת ההתנקות של התרופה (90 יום לאחר מנת הדורבלומאב האחרונה, 180 ימים לאחר המנה האחרונה של דורבלומאב + טרמלימומאב, או 4 חודשים לאחר מנת ה-EV האחרונה, המאוחר מביניהם) כדי למנוע היריון של בת הזוג. משתתפים גברים חייבים להימנע מתרומת זרע במהלך אותה תקופת זמן.
המשתתף מסוגל לתת הסכמה מדעת חתומה כולל ציות לדרישות ולהגבלות המופרטות בטופס ההסכמה מדעת ובפרוטוקול זה.
זו רשימה חלקית של קריטריונים להכללה.
קריטריונים עיקריים לאי הכללה:
עדות לקשרי לימפה מרובים (N2+) או TCC/UC גרורתי, TCC/UC של שלפוחית השתן שפולש אל קיר האגן ו/או הבטן עבור סרטן שלפוחית השתן (T4b), או TCC/UC ראשוני שאינו בשלפוחית השתן (כלומר, של השופכן, השופכה, או אגן הכליה) של האורותליום.
לדעת החוקר, נדרשת כריתת כליה ושופכן בעת ההקצאה האקראית עבור גידול באמצע השופכן, אגן הכליה או מערכת האיסוף.
לדעת החוקר, נדרש ניתוח להסרת השופכן, אם נוכח גידול שופכני באופן מקורב כנגד עורק הכסל המשותף בנוסף לכריתת שלפוחית השתן המתוכננת.
היסטוריה של השתלת איבר אלוגנאית הדורשת שימוש בחומרים המדכאים את מערכת החיסון. משתתפים עם היסטוריה של השתלת תאי גזע אלוגנאית לא ייכללו אף הם.
הפרעות אוטואימוניות או דלקתיות פעילות או קודמות מתועדות (כולל מחלת מעיים דלקתית [למשל, דלקת המעי הגס או מחלת קרוהן], דיברטיקוליטיס [למעט דיברטיקולוזיס], דלקת ריאות אוטואימונית, דלקת אוטואימונית בשריר הלב, זאבת אדמנתית מערכתית, תסמונת סרקואידוזיס או תסמונת וגנר [גרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס, מחלת גרייבס, דלקת מפרקים שגרונית, היפופיזיטיס, דלקת הענבייה וכו']). להלן חריגים לקריטריון זה:
משתתפים עם ויטיליגו או אלופציה
משתתפים עם תת-פעילות של בלוטת התריס (למשל, בעקבות תסמונת השימוטו) שמקבלים טיפול יציב בתחליף הורמונים
כל מצב עור כרוני שאינו דורש טיפול מערכתי
משתתפים ללא מחלה פעילה ב-5 השנים האחרונות עשויים להיכלל, אך רק לאחר התייעצות עם רופא המחקר
משתתפים עם מחלת צליאק שנשלטת באמצעות תזונה בלבד יכולים להיכלל, אך רק לאחר התייעצות עם רופא המחקר
מחלה נלווית בלתי מבוקרת, כולל, בין היתר, זיהום מתמשך או פעיל, אי-ספיקת לב סימפטומטית עם גודש, יתר לחץ דם בלתי מבוקר, תעוקת חזה בלתי יציבה, הפרעת קצב לב בלתי מבוקרת, מחלת ריאה אינטרסטיציאלית פעילה, מצבים כרוניים חמורים בקיבה ובמעיים הכרוכים בשלשול, או מחלה פסיכיאטרית/מצבים חברתיים אשר יגבילו את ההיענות לדרישות המחקר, יעלו משמעותית את הסיכון לאירועים חריגים או ישבשו את יכולתו של המשתתף לתת הסכמה מדעת בכתב.
נוירופתיה חושית או מוטורית מתמשכת בדרגה 2 ומעלה לפי CTCAE
קרטיטיס פעילה או כיבים בקרנית. משתתפים עם קרטיטיס נקודתית שטחית יורשו להשתתף אם ההפרעה מטופלת כראוי לדעתו של החוקר
היסטוריה של ממאירות ראשונית אחרת, למעט
סרטן הערמונית בשלב פתולוגי של T2cN0M0 לכל היותר, אשר טופל בעבר ללא עדות להישנות ביוכימית בזמן הכניסה למחקר ושלדעת החוקר לא דורש התערבות פעילה בשלב זה, או משתתפים עם ממצאים היסטולוגיים מקריים של סרטן הערמונית שלא טופל לפני המחקר, ושאינם דורשים טיפול ספציפי לסרטן הערמונית מעבר לניתוח המתואר בפרוטוקול, ובנוסף נחשבים בסיכון נמוך להישנות לדעת החוקר
ממאירות שטופלה למטרות ריפוי וללא מחלה פעילה ידועה למשך 5 שנים או יותר לפני המנה הראשונה של המוצר הניסיוני ובעלת סיכון פוטנציאלי נמוך להישנות
סרטן עור שאינו מלנומה שטופל כראוי או לנטיגו מליגנה ללא עדות למחלה
קרצינומה מקומית שטופלה באופן מספק ללא עדות למחלה
היסטוריה של כשל חיסוני ראשוני פעיל
זיהום פעיל כולל שחפת (הערכה קלינית הכוללת היסטוריה קלינית, בדיקה גופנית וממצאים רדיוגרפיים, ובדיקת שחפת בהתאם לפרקטיקה המקומית), הפטיטיס B (תוצאה חיובית ידועה בבדיקת אנטיגן פני השטח של הפטיטיס B), הפטיטיס C, או נגיף הכשל החיסוני האנושי (תוצאה חיובית בבדיקת נוגדני 1/2 לנגיף הכשל החיסוני האנושי). מטופלים עם זיהום הפטיטיס B בעבר או שנפתר (מוגדר כנוכחות של נוגדן ליבה להפטיטיס B [anti-HBc] או כהיעדר אנטיגן פני השטח של הפטיטיס B) מתאימים להשתתפות. משתתפים חיוביים לנוגדן הפטיטיס C מתאימים רק אם תגובת שרשרת הפולימראז שלילית ל-RNA של הפטיטיס C.
אלרגיה או רגישות יתר ידועה לטיפול כלשהו מטיפולי המחקר או לחומרים הבלתי פעילים שלהם
אי-ספיקת לב בדרגה IV לפי סיווג איגוד הלב הניו-יורקי
קבלת חיסון חי, מוחלש ב-30 הימים שלפני המנה הראשונה של המוצר הניסיוני. הערה: אם גויסו, אסור למשתתפים לקבל חיסון חי בזמן קבלת המוצר הניסיוני ועד 30 יום לאחר המנה האחרונה של המוצר הניסיוני.
טיפול קודם בהקרנות באגן במהלך 6 החודשים שלפני ההקצאה האקראית למחקר.
כל רדיותרפיה קודמת לסרטן שלפוחית השתן.
שימוש נוכחי או קודם בתרופה לדיכוי מערכת החיסון במהלך 14 הימים שלפני המנה הראשונה של דורבלומאב או טרמלימומאב. להלן חריגים לקריטריון זה:
סטרואידים במתן תוך-אפי, בשאיפה, טופיקליים, או זריקות סטרואידים מקומיות (למשל, זריקה תוך מפרקית)
קורטיקוסטרואידים מערכתיים במינונים פיזיולוגיים שאינם עולים על 10 מ""ג ליום של פרדניזון (prednisone) או שווה ערך לו
סטרואידים כטיפול תרופתי מקדים לתגובות רגישות יתר (למשל, טיפול תרופתי מקדים בסריקת CT)
כל טיפול נלווה נגד סרטן. יותר שימוש נלווה בטיפול הורמונלי עבור מצבים רפואיים שאינם קשורים לסרטן (למשל, טיפול הורמונלי תחליפי).
השתתפות במחקר קליני אחר עם מוצר ניסיוני שניתן ב-30 הימים האחרונים
