שלב 3 מבוקר בהקצאה אקראית, כפול-סמיות, של קבוזנטיניב בשילוב עם ניבולומאב ואיפילימומאב לעומת ניבולומאב ואיפילימומאב בנבדקים עם סרטן תאי כליה מתקדם או גרורתי בעלי סיכון בינוני או ירוד שלא טופל בעבר
סרטן של תאי כליה מתקדם או גרורתי (שלב 4 לפי הועדה האמריקנית המשותפת לסרטן [AJCC]) עם מרכיב של תאים בהירים, שאומת באופן היסטולוגי (לא מתאים לניתוח מרפא או טיפול בהקרנות), כולל נבדקים שלהם גם מאפיין סרקומטואידי.
RCC עם סיכון בינוני או ירוד כמוגדר בקריטריונים של IMDC.
מחלה מדידה לפי RECIST 1.1 כפי שיוגדר על ידי החוקר. מחלה מדידה חייבת להיות מחוץ לשדה ההקרנה אם ניתנו בעבר טיפולי הקרנה.
משלוח של רקמת גידול ארכיונית (חתכים לא צבועים, בלוק פרפין, או רקמת גידול קפואה) אל מעבדת המחקר המרכזית לפני ההקצאה האקראית. על הרקמה לעבור ביופסיה לא יותר משנתיים לפני תאריך ההקצאה האקראית. לחלופין, יש להשיג רקמת גידול טרייה ולשלוח אותה למעבדת המחקר המרכזית לפני ההקצאה האקראית אם הרקמה הארכיונית אינה זמינה או אינה מספקת.
החלמה עד נקודת ההתחלה או עד דרגה 1 לכל היותר מרעילויות הקשורות לטיפולים קודמים כלשהם לפי קריטריונים של טרמינולוגיה נפוצה לאירועים חריגים (CTCAE) גרסה 5, אלא אם לאירוע(ים) החריג(ים) אין מובהקות קלינית ו/או מופגנת יציבות בעת קבלת טיפול תומך. דוגמאות לחריגים הן נבדקים עם נוירופתיה או אלופציה בדרגה 2 שמותר להם להשתתף בניסוי.
בני 18 או יותר ביום ההסכמה.
סטטוס תפקודי ע"ש קרנופסקי (KPS) של 70% או יותר.
תפקוד איברים ומח עצם מספק, המתבסס על עמידה בכל הקריטריונים הבאים לתוצאות מעבדה במהלך 14 הימים שקדמו להקצאה האקראית:
ספירת נויטרופילים מוחלטת (ANC) של 1500/מיקרוליטר לכל הפחות (1.5 GI/ליטר לכל הפחות) ללא תמיכת גורם מגרה תרבית גרנולוציט באיסוף דגימות המעבדה שבשבועיים לפני הסינון.
ספירת תאים דם לבנים של 2000/מיקרוליטר לכל הפחות (2.0 GI/ליטר לכל הפחות).
טסיות של לפחות 100,000/מיקרוליטר (100 GI/ליטר לכל הפחות) בלי עירוי בשבועיים שקדמו לאיסוף דגימות המעבדה בסינון.
המוגלובין לכל הפחות 9 גרם/דציליטר (90 גרם/ליטר כל הפחות) בלי עירוי בשבועיים שקדמו לאיסוף דגימות המעבדה בסינון.
אלאנין אמינוטרנספראז (ALT) ואספרטאט אמינוטרנספראז (AST) של 3 גבול הנורמה העליון (ULN) לכל היותר.
בילירובין כולל לכל היותר 1.5 ULN (למעט בילירובין כולל עבור נבדקים עם מחלת גילברט לכל היותר 3 ULN).
קראטינין בסרום של לכל היותר 1.5 ULN או פינוי קראטינין מחושב של לכל הפחות 40 מ"ל/דקה (לכל הפחות 0.67 מ"ל/שניה) תוך שימוש בנוסחת קוקרופט-גולט.
יחס חלבון-לקראטינין בשתן (UPCR) של 1 מ"ג/מ"ג לכל היותר (113.2 מ"ג/מילימול לכל היותר), או חלבון בשתן של 24 שעות לכל היותר 1 גרם.
מסוגל להבין ולהיענות לדרישות הפרוטוקול וחייב היה לחתום על טופס ההסכמה מדעת לפני כל הערכות סינון למעט אותם הליכים המבוצעים כטיפול מקובל בתוך חלון הסינון.
נבדקים פוריים ופעילים מינית ובני זוגם חייבים להסכים להשתמש בשיטות יעילות ביותר של מניעת היריון במהלך תקופת המחקר ולמשך חמישה חודשים עבור נשים, ושבעה חודשים עבור גברים, לאחר המנה האחרונה של טיפול המחקר. נדרש גם אמצעי מניעה המספק חציצה (למשל, קונדום).
אסור שנבדקות נשים בעלות יכולת להרות יהיו בהיריון בעת הסינון. נבדקות נשים נחשבות כבעלות יכולת להרות אלא אם הן עומדות באחד הקריטריונים הבאים: עיקור קבוע מתועד (כריתת רחם, כריתת חצוצרות דו-צדדית, או כריתת שחלות דו-צדדית) או מצב מתועד של לאחר גיל המעבר (המוגדר כ-12 חודשים של העדר וסת אצל נשים המבוגרות מגיל 45 בהיעדרם של גורמים ביולוגיים או פיזיולוגיים אחרים. בנוסף לכך, נשים הצעירות מגיל 55 חייבות להיות בעלות רמת הורמון מגרה זקיק (FSH) הגבוהה מ-40 מילי-יחידות בינ""ל/מ"ל כדי לאשר שעברו הפסקת וסת).
קריטריונים עיקריים לאי הכללה:
טיפול מערכתי קודם ל-RCC מתקדם מקומי או גרורתי בלתי ניתן לכריתה כולל חומרים ניסיוניים.
הערה: טיפול נלווה קודם אחד הנו מותר במצב של RCC שטופל בכריתה מלאה ואם הייתה הישנות לפחות שישה חודשים לאחר המנה האחרונה של הטיפול הנלווה.
טיפול הקרנה לגרורות בעצמות בתוך שבועיים, כל טיפול הקרנה אחר בתוך ארבעה שבועות לפני ההקצאה האקראית. נבדקים עם סיבוכים מתמשכים בעלי רלוונטיות קלינית מטיפול הקרנה קודם אינם מתאימים.
גרורות ידועות במוח או מחלה אפידורלית בגולגולת אלא אם טופלו באופן מספק ברדיותרפיה ו/או רדיוכירורגיה והן יציבות למשך לפחות ארבעה שבועות לפני ההקצאה האקראית לאחר הרדיותרפיה, או לפחות שמונה שבועות לפני ההקצאה האקראית לאחר ניתוח רציני (למשל, הסרה או ביופסיה של גרורות במוח). נבדקים המציגים תסמינים נוירולוגיים או מקבלים טיפול קורטיקוסטרואידי מערכתי (שווה ערך לפרדניזון [prednisone] מעל 10 מ"ג/יום) במועד המתוכנן של ההקצאה האקראית אינם מתאימים.
טיפול נוגד קרישה נלווה באמצעות נוגדי קרישה הניתנים דרך הפה (למשל, ורפרין [warfarin], מעכבים ישירים של תרומבין וגורם Xa), ומעכבי טסיות (למשל קלופידוגרל [clopidogrel]).
נוגדי קרישה מותרים הנם:
אספירין (aspirin) במינון נמוך להגנה לבבית (בהתאם להנחיות המקומיות החלות) והפרינים בעלי משקל מולקולרי נמוך (LMWH) במינון נמוך
נוגדי קרישה עם מנות טיפוליות של LMWH בנבדקים ללא גרורות ידועות במוח המקבלים מינון יציב של LMWH למשך שלושה שבועות לפחות לפני ההקצאה האקראית ושלא סבלו מכל סיבוכים דימומיים בעלי משמעות קלינית ממשטר נוגדי הקרישה או מהגידול
מתן חיסון חי ומוחלש תוך 30 יום לפני ההקצאה האקראית.
לנבדק מחלה בלתי מבוקרת ומשמעותית המופיעה במקביל או שהיא מהזמן האחרון כולל, בין השאר, המצבים הבאים:
הפרעות בלב ובכלי הדם:
אי-ספיקת לב עם גודש (CHF) בדרגה 3 או 4 כפי שמוגדרת על ידי איגוד הלב הניו יורקי, אנגינה פקטוריס בלתי יציבה, הפרעות חמורות בקצב הלב (למשל, רפרוף חדרים, פרפור חדרים, טורסד דה פואה).
יתר לחץ דם בלתי מבוקר המוגדר כלחץ דם מתמשך הגדול מ-150 מ"מ כספית סיסטולי או יותר מ-90 מ"מ כספית דיאסטולי למרות טיפול נוגד יתר לחץ דם אופטימלי.
שבץ (כולל התקף איסכמי חולף [TIA], אוטם שריר הלב, או אירוע איסכמי או אירוע טרומבואמבולי אחר (למשל, פקקת ורידים עמוקה [DVT], תסחיף ריאתי [PE] בששת החודשים שקדמו להקצאה האקראית. נבדקים עם אבחנה של DVT בתוך שישה חודשים יתאימו למחקר אם מצבם יציב, ומטופלים ב-LMWH במשך לפחות שלושה שבועות לפני ההקצאה האקראית.
הפרעות במערכת העיכול כולל אלה הקשורות בסיכון גבוה ליצירת ניקוב או פיסטולה:
גידולים החודרים לצינור העיכול, מחלת כיב פפטי פעילה, מחלת מעי דלקתית, דיברטיקוליטיס, דלקת כיס המרה, דלקת דרכי המרה או אפנדיציטיס עם תסמינים, דלקת לבלב חריפה או חסימה חריפה של צינור הלבלב או המרה, או חסימת קיבה.
פיסטולה בטנית, ניקוב מערכת העיכול, חסימת מעיים, או מורסה בחלל הבטן בששת החודשים שקדמו להקצאה האקראית. החלמה מלאה של מורסה בחלל הבטן חייבת להיות מאושרת לפני ההקצאה האקראית.
המטוריה, המטמזיס, או המופטיזיס בעלות משמעות קלינית, של יותר מ-0.5 כפיות
(2.5 מ"ל) דם אדום, או עבר אחר של דימום משמעותי (למשל, דימום בריאות) במהלך שלושת החודשים שקדמו להקצאה האקראית.
נגעים היוצרים בקעים בריאות או ביטויים ידועים של מחלה אנדוברונכיאלית.
נגעים החודרים לכלי דם ראשיים בריאות.
הפרעות אחרות בעלות משמעות קלינית, כגון:
כל מחלה אוטואימונית פעילה ידועה או חשודה.
כל מחלה הדורשת טיפול מערכתי בקורטיקוסטרואידים (יותר מ-10 מ"ג ליום של שווה ערך לפרדניזון) או תרופות אחרות המדכאות את מערכת החיסון תוך 14 יום מההקצאה האקראית.
זיהום פעיל הדורש טיפול מערכתי. זיהום חריף או כרוני של הפטיטיס B או C, וירוס הכשל החיסוני האנושי (HIV) ידוע, או מחלה הקשורה לתסמונת הכשל החיסוני הנרכש (AIDS), או תוצאה חיובית לבדיקת זיהום שחפת.
היסטוריה של פיברוזיס ריאתית אידיופתית, דלקת ריאות מאורגנת, פנאומוניטיס עקב שימוש בסמים, פנאומוניטיס אידיופתית, או הוכחה לפנואומוניטיס פעילה בסריקת CT חזה בעת הסינון
פצע/כיב/שבר בעצם חמורים שאינם מחלימים.
תסמונת ספיגה לקויה.
תת פעילות של בלוטת התריס ללא פיצוי/עם תסמינים.
ליקויים מתונים עד חמורים בכבד (ציון Child-Pugh של B או C).
דרישה להמודיאליזה או דיאליזה של הצפק.
עבר של השתלת איבר מוצק או השתלת תאי גזע אלוגנאית.
ניתוח רציני (למשל, ניתוח במערכת העיכול, הסרה או ביופסיה של גרורות במוח) במהלך שמונת השבועות שקדמו להקצאה האקראית. הסרת כליה לפרוסקופית קודמת בארבעת השבועות שקדמו להקצאה האקראית. ניתוחים מינוריים ב-10 ימים שקדמו להקצאה האקראית. על הנבדקים להציג החלמה מלאה מפצעים מניתוח רציני או מינורי לפני ההקצאה האקראית. נבדקים עם סיבוכים מתמשכים בעלי רלוונטיות קלינית מניתוח קודם אינם מתאימים.
מקטע QT מתוקן המחושב באמצעות נוסחת פרדריקיה (QTcF) מעל 500 אלפית השנייה לאלקטרוקרדיוגרמה (אק"ג) במהלך 14 הימים שקדמו להקצאה האקראית. יתר על כך, נבדקים עם עבר של גורמי סיכון נוספים לטורסאד דה פואה (למשל, תסמונת מקטע QT מוארך) גם הם לא יתאימו.
הערה: אם אק"ג יחידה מראה QTcF עם ערך מוחלט הגדול מ-500 אלפיות שניה, יש לבצע שתי אק"ג נוספות במקטעים של כ-3 דקות תוך 30 דקות לאחר האק"ג הראשונית, והממוצע של שלוש תוצאות עוקבות אלה עבור QTcF ישמש כדי לקבוע את ההתאמה
עבר של הפרעה נוירופסיכיאטרית שסביר שתפריע ליכולת להיענות לדרישות הפרוטוקול או להעניק הסכמה מדעת.
נשים הרות או מניקות.
אי יכולת לבלוע טבליות או חוסר רצון או יכולת לקבל עירוי תוך ורידי.
אלרגיה שזוהתה בעבר או רגישות יתר למרכיבי פורמולציות טיפול המחקר או עבר של תגובות חמורות לנוגדנים חד שבטיים הקשורות לעירוי. נבדקים עם בעיות תורשתיות נדירות של אי-סבילות לגלקטוז, מחסור בלקטאז לאפ או ספיגה לקויה של גלוקוז-גלקטוז אינם מתאימים גם הם.
כל ממאירות פעילה אחרת במועד ההקצאה האקראית או אבחנה של ממאירות אחרות בשלוש השנים שקדמו להקצאה האקראית הדורשת טיפול פעיל למעט עבור סרטנים הניתנים לריפוי מקומי שרופאו ככל הנראה, כגון סרטן העור של תאי בסיס או קשקש, סרטן שטחי של שלפוחית השתן, או קרצינומה מקומית בערמונית, בצוואר הרחם או בחזה.
